Zwei Ereignisse setzten dieser günstigen Entwicklung jedoch bald ein Ende:
Die Pest und der Dreißigjährige Krieg.

1625 brach in Helmstedt die Pest aus, der ein Viertel bis ein Drittel der Bevölkerung zum Opfer fiel. Noch in demselben Jahr bekam Helmstedt die Auswirkungen des Krieges, von dem das Fürstentum bis dahin verschont geblieben war, zu spüren. Die Stadt musste Sonderabgaben leisten und wurde mit Einquartierungen belegt. Professoren und Studenten flohen aus der Stadt, der Vorlesungsbetrieb wurde eingestellt. Georg Galixt, einer der beiden Professoren, die in der Stadt ausharrten, schilderte in einem Brief vom 27.November 1625 anschaulich die äußerst schwierige Situation: “von da (der Pest) an hat der Handel aufgehört: ebenso um die dieselbe Zeit die Getreideeinfuhr in die Stadt. Dennoch hat man ihnen befohlen, 500 Mann zu Fuß und 100 Reiter aufzunehmen und zu ernähren.

Doch ist es dabei nicht geblieben, denn jetzt sind in der Stadt 1200 Reiter und Fußsoldaten oder noch mehr. Und noch ist nicht abzusehen, welches Maß und welche Zahl noch künftig herauskommen werde, da täglich bald diese bald jene, jetzt 50 dann 60 ankommen, alle Quartier und Essen für sich und Futter für die Pferde mit Soldatenrohheit fordern. Es wird nicht anders verfahren wie in einer mit Waffen eingenommenen Stadt.

Handelte es sich zunächst um Truppen von Herzog Christian, dem Bruder des regierenden Wolfenbütteler Herzogs Friedrich Ulrich, so quartierten sich im folgenden Jahr dänische Truppen ein und nach der Niederlage der Protestanten bei Lutter am Barenberge im August 1626 wurde die Stadt mit Truppen der katholischen Liga belegt.